Горячая линия бесплатной юридической помощи:
Москва и область:
Москва И МО:
+7 (499) 653-60-72 (бесплатно)
Санкт-Петербург и область:
СПб и Лен.область:
+7 (812) 426-14-07 (бесплатно)
Регионы (вся Россия):
8 (800) 500-27-29 (бесплатно)

Хронический лимфолейкоз — это… Что такое Хронический лимфолейкоз?

Эпидемиология

ХЛЛ — одно из наиболее распространенных онкогематологических заболеваний. Также это наиболее частый вариант лейкоза среди представителей европеоидной расы. Ежегодная заболеваемость составляет ок. 3 случаев на 100 тыс. человек. Дебют заболевания как правило происходит в пожилом возрасте. Мужчины болеют в 1,5-2 раза чаще женщин.

Этиологическая связь с канцерогенными химическими веществами и ионизирующим излучением не доказана. Предрасположенность передаётся по наследству (риск развития ХЛЛ у непосредственных родственников в 7 раз превышает популяционный). Описаны семейные случаи с относительно высокой пенетрантностью. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии.

Хронический лимфолейкоз — одно из наиболее распространённых онкогематологических заболеваний[4]. Также это наиболее частый вариант лейкоза среди представителей европеоидной расы. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии. Дебют заболевания, как правило, происходит в пожилом возрасте — медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 70—72 года.

Предрасположенность к заболеванию передаётся по наследству — риск развития хронического лимфоцитарного лейкоза у непосредственных родственников в 8,5 раз превышает популяционный, однако даже при этом остается ниже 1%[6]. Описаны семейные случаи с относительно высокой пенетрантностью. Большей части случаев ХЛЛ, если не всем, предшествует предлейкозное состояние (моноклональный В-клеточный лимфоцитоз), которое наблюдается у 5—10 % людей в возрасте старше 40 лет и прогрессирует в ХЛЛ с частотой около 1 % в год[7].

Клинические проявления

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» — астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.

Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические л/у доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.

На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезенки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.

За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.

Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.

Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям.

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.

Характерен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы). На ранних стадиях лимфоцитоз является единственным проявлением заболевания. Пациенты могут предъявлять жалобы на так называемые «конституциональные симптомы» — астению, повышенную потливость, спонтанное снижение массы тела.

Характерна генерализованная лимфаденопатия. Увеличение внутригрудных и внутрибрюшных лимфатических узлов выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом обследовании, периферические лимфоузлы доступны пальпации. Лимфатические узлы могут достигать значительных размеров, образовывать мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов не характерно.

На более поздних стадиях заболевания присоединяется гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение селезёнки может проявляться ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье, феноменом раннего насыщения.

За счёт накопления опухолевых клеток в костном мозге и вытеснения нормального гемопоэза на поздних стадиях могут развиваться анемия, тромбоцитопения, редко нейтропения. Поэтому пациенты могут жаловаться на общую слабость, головокружения, петехии, экхимозы, спонтанную кровоточивость.

Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунный генез.

Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающая преимущественно гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Из-за этого имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям и пневмонии.

Необычным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых.

Этиология[ | ]

Анализ генома людей с наследственным ХЛЛ позволил идентифицировать однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с этим состоянием. Полиморфизмы были обнаружены примерно в 30 локусах, например, в генах IRF4, LEF1[en] и BCL2[5].

Контакт с агентом «оранж»[8] и инсектицидами[9] могут повышать риск развития ХЛЛ.

Этиологическая связь ХЛЛ с ионизирующим излучением, вирусными инфекциями, питанием и образом жизни не доказана[5].

Диагностика

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Для дифференциальной диагностики хронического лимфоцитарного лейкоза с другими лимфопролиферативными заболеваниями необходимо проанализировать количество В-клеток в периферической крови, мазок крови и провести иммунофенотипирование циркулирующих в крови лимфоцитов. Дополнительно для определения прогноза (но не схемы лечения) иногда проводят цитогенетическое исследование, определяют мутационный статус локуса IgVH, количество ZAP-70 или CD38 в клетках ХЛЛ, количество CD23, тимидинкиназы и β2-микроглобулина в сыворотке крови, а также анализируют биоптат или аспират костного мозга[14].

Еще по теме  Процедура вступления в наследство после смерти

Анализ крови[ | ]

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Тени Гумпрехта в мазке крови

Необходимым критерием диагноза хронического лимфоцитарного лейкоза является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов в крови до или более 5×109/л. Кроме того, эти лимфоциты должны иметь характерный иммунофенотип: на их поверхности должны обнаруживаться CD19, CD5, CD23, небольшие количества CD20 и CD79b, а также лёгкие цепи иммуноглобулинов[15].

В мазке крови обнаруживаются опухолевые клетки, которые имеют морфологию зрелых (малых) лимфоцитов: «штампованное» ядро с конденсированным хроматином без ядрышка, узкий ободок цитоплазмы. Характерно наличие так называемых теней Гумпрехта, которые представляют собой лейкозные клетки, разрушившиеся в процессе приготовления мазка.

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии обязательно для подтверждения диагноза. Высокочувствительная проточная цитометрия позволяет обнаруживать одну злокачественную клетку на 10 000 нормальных лейкоцитов[15]. В качестве диагностического материала обычно используется периферическая кровь.

Для клеток ХЛЛ характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) Т-клеточного маркера CD5 и В-клеточных маркеров CD19 и CD23[14]. Количество В-клеточных маркеров CD20, CD79b и мембраносвязанных иммуноглобулинов IgM и IgD понижено по сравнению с нормальными В-клетками[3].

Подозрение на хронический лимфоцитарный лейкоз также возникает в случае обнаружения у в остальном здоровых людей увеличения абсолютного числа клональных B-лимфоцитов соответствующего иммунофенотипа, даже если общее их количество в периферической крови меньше 5000/микролитр. Если этому признаку не сопутствует лимфаденопатия или органомегалия, цитопении или другие признаки заболевания, такое состояние диагностируется как моноклональный B-лимфоцитоз[14].

Цитогенетическое исследование проводится методом стандартного кариотипирования или FISH. Задача исследования — выявление хромосомных мутаций, часть из которых имеет прогностическую значимость. Из-за возможности клональной эволюции исследование должно повторяться перед каждой линией терапии и в случае возникновения рефрактерности.

Стандартное кариотипирование возможно только для клеток в метафазе клеточного цикла. Так как злокачественные клетки при ХЛЛ обладают низкой митотической активностью, для получения необходимого для анализа количества метафаз требуется применение митогенов. Но даже в таком случае хромосомные мутации удаётся обнаружить только в 40—50 % случаев[16].

Интерфазная FISH при хроническом лимфоцитарном лейкозе не требует применения митогенов и отличается большей чувствительностью. При анализе используют локус-специфичные зонды, позволяющие выявлять наиболее распространённые хромосомные перестройки (как правило делеции). Этот метод позволяет детектировать хромосомные мутации в более чем 80 % случаев хронического лимфоцитарного лейкоза[16].

У каждого отдельного пациента может быть обнаружена одна, две и более стандартных мутации. Исследование, проведённое на 325 пациентах с хроническим лимфоцитарным лейкозом, позволило установить иерархию кариопитов по их прогностической способности: del17p, del11q, трисомия 12, нормальный кариотип и del13q. Если у пациента обнаружено больше одной мутации, то прогноз делают по той из них, которая находится выше в этом списке[16].

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Результат FISH-исследования. Определяется только один аллель гена ATM (зеленая метка). У пациента имеется del11q22.3.

Хромосомные перестройки ассоциированы с определёнными клиническими характеристиками заболевания[16]:

  1. del13q14 выявляется в ~55 % случаев, делеция может быть моно- и биаллельной, заболевание, как правило, диагностируется на ранней стадии и развивается медленно, прогноз благоприятный;
  2. трисомия по хромосоме 12 выявляется в ~15 % случаев, прогноз обычный;
  3. del11q выявляется в ~15 % случаев, болезнь диагностируют на более поздних стадиях, выше вероятность проявления конституциональных симптомов, болезнь быстро прогрессирует, прогноз неблагоприятный, данная мутация может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам;
  4. del17p13 выявляется в ~7 % случаев, болезнь диагностируют на более поздних стадиях, выше вероятность проявления конституциональных симптомов, болезнь быстро прогрессирует, прогноз наиболее неблагоприятный, клоны часто бывают устойчивы к стандартным схемам химиотерапии с использованием алкилирующих препаратов и/или аналогов пурина[14];
  5. del6q21 характеризуется неблагоприятным прогнозом[3].

Другие методы[ | ]

Хронический лимфолейкоз - это... Что такое Хронический лимфолейкоз?

Рутинный физикальный осмотр позволяет получить достаточное представление о клинической динамике, поскольку заболевание носит системный характер.
Выполнение УЗИ и компьютерной томографии для оценки объёма внутренних лимфоузлов не является обязательным вне клинических исследований.

Тест на гемолитическую анемию из-за высокой частоты аутоиммунных осложнений при ХЛЛ необходим даже при отсутствии её явных клинических проявлений. Рекомендуется проводить прямую пробу Кумбса, подсчёт числа ретикулоцитов и определение уровня фракций билирубина.

Как правило проведение биопсии костного мозга не требуется для поставки диагноза. Анализ биоптата может помочь сделать прогноз относительно скорости развития болезни, но последние наблюдения показывают, что использование других прогностических маркеров может давать лучшие результаты. Однако анализ аспирата или пунктата костного мозга может понадобиться для выяснения причин цитопении (специфическое поражение костного мозга или аутоиммунное осложнение) путём исследования миелограммы[14].

Некоторые дополнительные тесты используются для предсказания скорости прогрессирования заболевания, но не влияют на выбор схемы лечения. К таким тестам относится определение наличия соматических мутаций в вариабельной области генов тяжёлых цепей иммуноглобулинов (IgVH) и определение количества CD38 и ZAP-70 в клетках, поражённых хроническим лимфоцитарным лейкозом.

IgVH без мутаций указывают для более агрессивную болезнь и менее благоприятный прогноз[17][18][19]. Экспрессия CD38 и ZAP-70 коррелирует с отсутствием мутаций в IgVH и плохим прогнозом. Однако пока не до конца ясно, являются ли эти молекулы независимыми прогностическими факторами[14]. Также на агрессивность болезни указывают повышенное количество тимидинкиназы[20], CD23[21] и β2-микроглобулина[22] в сыворотке крови.

Опухолевые клетки имеют морфологию зрелых (малых) лимфоцитов: «штампованное» ядро с конденсированным хроматином без ядрышка, узкий ободок цитоплазмы. Иногда отмечается существенная (более 10%) примесь омоложенных клеток (пролимфоцитов и параиммунобластов), требующая проведения дифференциального диагноза с пролимфоцитарным лейкозом.

Необходимым критерием диагноза ХЛЛ является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов в крови более 5×109/л.[1].

Еще по теме  Сколько учиться на социального работника

Иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии обязательно для подтверждения диагноза. В качестве диагностического материала обычно используется периферическая кровь. Для клеток ХЛЛ характерен аберрантный иммунофенотип: одновременная экспрессия (коэкспрессия) маркеров CD19, CD23 и CD5.

Цитогенетическое исследование проводится методом стандартного кариотипирования или FISH. Задача исследования — выявление хромосомных мутаций, часть из которых имеет прогностическую значимость. Из-за возможности клональной эволюции исследование должно повторяться перед каждой линией терапии и в случае возникновения рефрактерности.

Кариотипирование при ХЛЛ требует применения митогенов, поскольку без стимуляции редко удается получить необходимое для анализа количество метафаз. Интерфазная FISH при ХЛЛ не требует применения митогенов и отличается большей чувствительностью. При анализе используются локус-специфичные метки, позволяющие выявлять del17p13.1, del11q23, трисомию 12 хромосомы ( 12) и del13q14. Это наиболее частые хромосомные поломки, встречающиеся при ХЛЛ:

  1. del13q14 выявляется в ~60% случаев и ассоциируется с благоприятным прогнозом
  2. удвоение хр.12 выявляется в ~15% случаев и ассоциируется с обычным прогнозом
  3. del11q выявляется в ~10% случаев и может ассоциироваться с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам
  4. del17p выявляется в ~7% случаев и может указывать на неблагоприятный прогноз

Патогенез

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.

Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.

Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Первоначально хронический лимфоцитарный лейкоз рассматривали как онкологическое заболевание, характеризующееся накоплением долгоживущих, но очень редко делящихся иммунологически некомпетентных B-лимфоцитов[10]. Однако исследования с использованием тяжёлой воды показали, что злокачественные клетки пролиферируют, и достаточно быстро — количество новых клеток, образующихся за день, составляет от 0,1 до более чем 1 % от общего числа клеток клона[11]. Причём при высокой скорости пролиферации более вероятно агрессивное течение болезни.

Клеточное микроокружение (ниша) играет большую роль в патогенезе хронического лимфолейкоза. Пролиферация злокачественных клеток происходит в микроанатомических структурах, которые называются пролиферативными центрами, или псевдофолликулами. Псевдофолликулы представляют собой скопления лейкозных клеток, находящихся в контакте со вспомогательными клетками (например, стромальными клетками), которые стимулируют их пролиферацию и выживание[12]. Пролиферативные центры в основном находятся в лимфатических узлах и в меньшей степени в костном мозге[13].

Злокачественные клетки имеют CD19/CD5/CD23-положительный иммунофенотип и низкий уровень мембранных иммуноглобулинов. Нормальные популяции В-клеток с таким набором поверхностных маркеров неизвестны, что мешает установить, какой тип клеток может давать начало злокачественному клону при ХЛЛ. Анализ транскриптома показал, что опухолевые клетки по набору синтезируемых мРНК похожи на зрелые В-клетки, которые прошли активацию антигеном.

В отличие от других B-клеточных лейкозов, для ХЛЛ не удалось выявить типичных хромосомных транслокаций, затрагивающих онкогены. Кроме того, крупные хромосомные перестройки редко наблюдаются на ранних стадиях заболевания, так что маловероятно, что они являются первичной причиной ХЛЛ. Однако по мере прогрессирования заболевания такие перестройки происходят: чаще всего это делеции участков хромосом 11, 13 и 17[3].

Стадирование

Используются системы стадирования, предложенные K.Rai[2] и J.Binet[3]. В них отражено естественное течение заболевания — постепенное накопление опухолевой массы. Прогноз пациентов на поздних стадиях может быть хуже, чем на более ранних.

Стадия по Rai Описание
Только лимфоцитоз
I Лимфоцитоз увеличение лимфоузлов
II Лимфоцитоз увеличение печени и/или селезенки ± увеличение лимфоузлов
III Лимфоцитоз анемия (гемоглобин {amp}lt; 110 г/л) ± увеличение печени и/или селезенки, увеличение лимфоузлов
IV Лимфоцитоз тромбоцитопения (тромбоциты {amp}lt; 100х109/л) ± анемия, увеличение печени и/или селезенки, увеличение лимфоузлов
Стадия по Binet Степень распространения Показатели крови
A ≤ 3 областей Гемоглобин ≥ 100 г/л и Тромбоциты ≥ 100х109
B {amp}gt; 3 областей Гемоглобин ≥ 100 г/л и Тромбоциты ≥ 100х109
C Гемоглобин ≤ 100 г/л и/или Тромбоциты ≤ 100х109
Области: л/у головы/шеи, подмышечные л/у, паховые л/у, печень, селезенка
Еще по теме  Время открытия наследства подтверждается

Используются системы стадирования, предложенные K. Rai[23] и J. Binet[24]. Оригинальная система Rai была модифицирована с целью снизить количество определяемых групп риска с 5 до 3[14]. Обе системы опираются на данные физического осмотра и стандартные лабораторные анализы и легки в применении. В них отражено естественное течение заболевания — постепенное накопление опухолевой массы.

Стадирование позволяет делать прогнозы о выживаемости: прогноз пациентов на поздних стадиях может быть хуже, чем на более ранних. Однако эти системы не дают возможности прогнозировать индивидуальный риск прогрессирования заболевания и выживания на ранних стадиях (стадии 0-II по Rai, A по Binet)[16].

Стадия по Rai (мод.) Описание
Низкий риск (0) Только лимфоцитоз
Средний риск (I, II) Лимфоцитоз увеличение лимфоузлов и/или увеличение печени и/или селезёнки
Высокий риск (III, IV) Лимфоцитоз ± увеличение печени и/или селезёнки, увеличение лимфоузлов анемия (гемоглобин {amp}lt; 110 г/л) и/или тромбоцитопения (тромбоциты {amp}lt; 100х109/л)
Стадия по Binet Степень распространения Показатели крови
A {amp}lt; 3 областей Гемоглобин ≥ 100 г/л и тромбоциты ≥ 100х109
B ≥ 3 областей Гемоглобин ≥ 100 г/л и тромбоциты ≥ 100х109
C  — Гемоглобин ≤ 100 г/л и/или тромбоциты ≤ 100х109
Области: л/у головы/шеи, подмышечные л/у, паховые л/у, печень, селезёнка

Примечания

  1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18216293 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008 Jun 15;111(12):5446-56. Epub 2008 Jan 23
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1139039 KR Rai et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975 Aug;46(2):219-34.
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7237385 JL Binet et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981 Jul 1;48(1):198-206.
  4. Лекарство, применяемое при лейкемии, может стать мощным оружием в борьбе против рассеянного склероза

Ссылки

  • Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998

Таргетные препараты[ | ]

В последние годы показана высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназ Btk[27][28] (ибрутиниб, акалабрутиниб и др.) и PI3Kdelta (иделалисиб и др.), а также высокоселективного ингибитора Bcl-2 (венетоклакс). В 2014 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выдало разрешение на применение ибрутиниба у больных ХЛЛ, предварительно прошедших как минимум один курс лечения[29].

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *